Катаболизм ЛПНП осуществляется 3 путями: метаболизацией внепе-ченочными паренхиматозными клетками (основной путь), системой фаго¬цитирующих макрофагов или печенью.
Периферические клетки имеют на своей поверхности рецепторы, “уз¬нающие” апо-В100 и апо-Е. Связавшись с рецептором, ЛПНП поступают внутрь клетки путем эндоцитоза, после чего рецептор отщепляется. Далее в лизосомах из ЛПНП освобождается свободный холестерин, который регулирует скорость собственного синтеза внутри клетки путем ингибиро-вания фермента р-гадрокси-р-метилглютарил-коэнзим А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы). Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в ме-валоновую кислоту — один из промежуточных продуктов биосинтеза холе¬стерина. Повышение уровня свободного холестерина по механизму обрат¬ной связи приводит к подавлению активности ГМТ-Ко А-редуктазы и син¬теза рецепторов ЛПНП. Координированная регуляция экспрессии рецеп¬тора ЛПНП и активности этого фермента обеспечивает гомеостаз обмена холестерина в клетках. Ингибирование ГМ Г-Ко А-редуктазы с помощью фармакологических препаратов, блокируя эндогенный синтез холестери¬на, стимулирует экспрессию рецептора ЛПНП, что приводит к снижению уровня холестерина ЛПНП в плазме крови.
Часть ЛПНП метаболизируется клетками системы фагоцитирующих мак¬рофагов, главным образом печени — так называемыми клетками-скевенд-жерами (”мусорщиками”) — благодаря связыванию химически модифи¬цированных ЛПНП, в том числе ацетилированных и окисленных, со специ¬фическими рецепторами. Этот путь предназначен не для обеспечения кле¬ток холестерином, а исключительно для удаления избытка ЛПНП из плазмы крови. Скевенджеры, захватывая ЛПНП, превращаются в так называемые пенистые клетки и играют важную роль в атерогенезе. В пользу опосредо¬ванного скевенджер-рецепторами пути образования пенистых клеток сви¬детельствует невозможность обеспечения этого процесса тем относитель¬но небольшим количеством нативных ЛПНП, которые поступают в мак¬рофаги за счет связывания с апо-В и апо-Е рецептором.
Избыток холестерина ЛПНП поступает в печень, взаимодействуя со специфическими рецепторами, где используется для образования желч¬ных кислот. В патологических условиях, однако, он “запускает” механизмы формирования атеросклеротической бляшки в артериальной стенке.
Избыток накопившегося в периферических клетках свободного холесте¬рина удаляют ЛПВП путем связывания со специфическими рецепторами клеточной мембраны, которые “узнают” апо-А1. При перегрузке клетки хо¬лестерином экспрессия этого рецептора на мембране увеличивается, однако его освобождение от холестерина в значительной степени зависит от доступ -ности ЛПВП. Последние имеют сложное происхождение: липидный компо¬нент включает свободный холестерин и фосфолипиды, освобождающиеся прилиполизе хиломикронов и ЛПОНП, и свободный холестерин, поступа¬ющий из периферических клеток. Основной апопротеин, апо-AI, синтези¬руется и в печени, и в тонкой кишке. В ЛПВП свободный холестерин этери-фицируется с помощью фермента лецитин-холестерин-ацилтрансферазы. “Нагруженные” холестерином ЛПВП частично транспортируют его в печень, где он катаболизируется с образованием желчных кислот, частично переда¬ют его ЛПОНП посредством так называемого белка, переносящего эфиры холестерина, в результате чего ЛПОНП превращаются в ЛППП.
Доказана тесная прямая связь развития атеросклероза с содержанием в плазме или сыворотке крови общего холестерина, холестерина ЛПНП и его апо-В и менее тесная — уровня триглицеридов и холестерина ЛПВП. Содержание этих липидов в плазме крови, имеющие клиническое значе¬ние, представлено в табл. 16. Указанные пределы являются в определен¬ной мере условными, так как риск летальных исходов в популяции с уве¬личением уровня холестерина возрастает почти линейно. (Аналогичная си¬туация имеет место при диагностике артериальной гипертензии). Они ба¬зируются на статистическом факте, что при концентрации общего холес¬терина более 240 мг/дл смертность увеличивается почти в 2 раза по срав¬нению с показателями при его уровне 200 мг/дл и при более высоких значениях холестерина продолжает резко расти. В эту категорию попадает примерно 25 % взрослого (старше 20 лет) населения США.
При субнормальных величинах общего холестерина (<160 мг/дл) отме¬чено на первый взгляд парадоксальное повышение общей смертности и даже смертности от ИБС. При детальном анализе материала оказалось, что такой “J-образный” характер зависимости между уровнем холестери¬на и смертностью не опровергает роли холестерина в развитии атероскле¬роза. Было замечено, что низкое содержание общего холестерина корре¬лирует со смертностью от злокачественных новообразований, хроничес¬кого гепатита, цирроза и геморрагического инсульта, то есть может быть следствием этих заболеваний. У умерших этой группы значительно чаще встречались и другие факторы риска ИБС.
Изменения абсолютных и относительных величин общего (то есть суммы свободного и этерифицированного) холестерина и триглицеридов плазмы крови позволяют судить об изменениях содержания тех или иных липо-протеинов и определять типы ГЛП (табл. 17). Тесную связь с возникнове¬нием атеросклероза имеют типы IIA, ИБ и IV и меньшую — III тип. Типи-рование ГЛП имеет важное значение для выявления атерогенных вариан¬тов нарушений липидного обмена, установления их причины, оценки про¬гноза и проведения дифференцированного лечения.