Эффективность нитратов пролонгированного действия значительно ли¬митируется развитием толерантности при их непрерывном приеме, что сопровождается уменьшением их антиангинальной активности и требует повышения дозы для сохранения прежнего действия.Толерантность обус¬ловлена потреблением в результате длительного взаимодействия с нитра¬тами сульфгидрильных (SH) групп сосудистой стенки, необходимых для их превращения в нитриты, что приводит к уменьшению образования внут¬риклеточного и цГМФ. Время ее развития, по-видимому, вариабельно (не¬деля?) и находится в обратной зависимости от дозы. Чувствительность восстанавливается после перерыва в лечении 12-18 ч. Отмечается перекре¬стная толерантность различных нитратов друг с другом. Она не свойствен¬на принимаемому сублингвально короткодействующему нитроглицерину.
При резком прекращении приема нитратов, особенно больших доз, возможен синдром отмены, характеризующийся учащением ангинозных приступов, вплоть до развития коронароспазма. Вследствие этого дозу препаратов следует уменьшать постепенно.
ß – А д р е н о б л о к а т о р ы предотвращают возникновение приступов ста¬бильной стенокардии и повышают ишемический порог благодаря сниже¬нию потребности миокарда в кислороде за счет уменьшения хронотропной и инотропной реакции на адренергическую стимуляцию путем блокады соот¬ветствующих эффектов катехоламинов и конкуренции с агонистом за взаимо¬действие с рецепторами. Вследствие снижения АД за счет уменьшения МОС и уровня ренина в крови они вызывают также снижение постнагрузки. Как и при действии нитратов, уменьшение потребности в кислороде приводит к метаболически опосредуемой вазоконстрикции в неишемизированных участках миокарда и перераспределению кровотока через коллатерали в очаг ишемии в результате образовавшегося градиента давления. Кроме гипотен¬зивного эффекта, к преимуществам ß-адреноблокаторов перед другими анти-ангинальными средствами относятся антиаритмическое действие за счет мембраностабилизирующей активности и нивелирования проаритмических эффектов катехоламинов и, возможно, способность предотвращать инфаркт миокарда и внезапную смерть. Этот факт окончательно не доказан. Необходи¬мо иметь в виду, что при спастическом компоненте или генезе стенокардии

блокада (3-адренергических рецепторов может усугублять ишемию вследствие превалирования сосудосуживающего влияния на коронарные артерии возбуж¬дения а-адренорецепторов.
Серьезные побочные действия включают провокацию бронхоспазма, ухудшение периферического кровообращения (по той же причине, что и возможное ухудшение коронарного), отрицательный инотропный эффект, раз¬витие брадикардии и нарушений атриовентрикулярной (но не внутрижелудоч-ковой!) проводимости, импотенцию. При длительном приеме препараты могут давать атерогенный эффект за счет повышения содержания в крови ЛПНП и триглицеридов, что ограничивает их длительное применение у больных моло¬дого возраста со склонностью к ГЛП. Менее тяжелыми осложнениями являются слабость, депрессия, снижение умственной работоспособности, задержка соли и подверженность больных сахарным диабетом гипогликемии. Резкая отмена пре¬паратов может способствовать развитию ишемии миокарда из-за повышения чув¬ствительности к симпатической стимуляции, вплоть до инфаркта, возникнове¬нию нарушений ритма и даже внезапной смерти (синдром отмены), поэтому дозу следует снижать постепенно.
Р-Адреноблокаторы противопоказаны при бронхообструктивных заболе¬ваниях легких, тяжелых заболеваниях периферических артерий (облитериру-ющий атеросклероз, синдром Рейно), атриовентрикулярной блокаде, выра¬женной брадикардии и артериальной гипотензии. Сердечная недостаточность в настоящее время считается относительным противопоказанием (см. гла¬ву 11). Нежелательно назначать эти препараты больным, получающим инсу¬лин, а также страдающим язвенной болезнью.
Различные представители р-адреноблокаторов (схема 12, табл. 27) суще¬ственно не отличаются по своей антиангинальной активности, р,-Селек¬тивные препараты (метопролол, атенолол) в умеренных дозах практически не ухудшают бронхиальную проходимость и периферический кровоток, тогда как в высоких дозах их кардиоселективность утрачивается. Препара¬

ты с внутренней симпатомиметической ак¬тивностью (пиндолол и др.) могут вызы¬вать расширение периферических артерий и в значительно меньшей степени урежают ЧСС в покое, что уменьшает вероятность возникновения брадикардии.